人参皂苷Rh3药理作用的研究现状

人参皂苷Rh3药理作用的研究现状

分类:新闻中心 时间:2022-03-29 作者:Folotto浏览量:525 次

人参是一味广为人知的中药,其应用历史悠久,具有大补元气、补脾益肺、生津安神等功效。人参皂苷是人参属植物的主要成分之一,为四环三萜达玛烷型糖苷衍生物,具有广泛的药理活性。热处理人参的主要活性成分之一为Rg5,具有抗肿瘤、抗炎和抗氧化能力。人参皂苷Rg5可在人体内代谢为人参皂苷Rh3,且后者在发挥各种药理活性方面比其亲本皂苷更有效力。人参皂苷Rh3的分子式为C36H60O7,相对分子质量为604.86。本文对近年来有关人参皂苷Rh3在抗肿瘤、抗氧化损伤、抗炎症反应、神经保护等方面的药理研究进行系统地归纳和总结,旨在探究其潜在的治疗价值,为临床应用提供进一步指导。

 

抗肿瘤活性

目前临床上肿瘤药物治疗以化疗药为主,传统化疗在杀伤癌细胞的同时,也会对正常细胞造成一定的损伤。人参皂苷作为天然的活性成分,可调节多个分子靶点,对肿瘤细胞具有较强的细胞毒性,而对正常细胞的毒性较低。 Cong等以人大肠癌SW1116细胞为模型,研究了人参皂苷Rh3的抗肿瘤活性,结果显示,人参皂苷Rh3可通过剂量和时间依赖性(在120 μg/mL时抑制率为62.1%,人参皂苷Rh3的抑制作用在9 h出现,12 h达到峰值,并保持到48 h)抑制大肠癌细胞的增殖,其机制可能是调节了人结肠直肠癌SW1116细胞中细胞周期蛋白(cyclin)和周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDKs)的表达。此外,人参皂苷Rh3可显著上调Caspase-3的表达水平,促进SW1116细胞发生凋亡。在体外培养的人结肠癌SW480细胞中,人参皂苷Rh3同样呈剂量依赖性和时间依赖性抑制结肠癌细胞增殖并诱导其凋亡。尉文功等研究发现,人参皂苷Rh3处理后,可呈时间依赖性降低卵巢癌细胞系SKOV-3的活性,并显著增加凋亡相关蛋白Caspase-3和Caspase-9的表达。人参皂苷Rh3对人卵巢癌细胞系SKOV-3具有显著的增殖抑制作用,其机制可能是通过启动细胞内在凋亡途径实现的,并且在药物处理浓度为100 μg/mL、作用时间为8 h时其抗肿瘤活性最佳。恶性肿瘤存在着明显的细胞分化异常。白血病粒细胞可在体外被某些化合物诱导分化为正常或近似正常的粒细胞。人早幼粒细胞白血病HL-60粒细胞分化需要G1期和S期的维持,在白血病中,人参皂苷Rh3可在G1/S期阻止人早幼粒细胞白血病HL-60细胞的细胞周期,并诱导其分化为形态和功能上的粒细胞。上述研究结果显示,人参皂苷Rh3可能是潜在的肿瘤凋亡诱导剂和分化诱导剂,其主要机制是通过上调凋亡相关蛋白表达,诱导凋亡和阻止细胞周期诱导分化来发挥抗肿瘤作用。

抗氧化

活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生和氧化应激是临床多种疾病损伤的重要病理机制,可引起明显抗氧化反应的药物对这些器官功能障碍具有重要的治疗价值。人参皂苷Rg5具有清除ROS的能力,其代谢物Rh3的药理作用更强。

紫外线过度照射会对视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelial cells,RPEs)和视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells,RGCs)产生细胞毒性,从而诱发视网膜变性。在体内实验中,人参皂苷Rh3(5 mg/kg,预处理30 min)可诱导小鼠视网膜microRNA-141(miR-141)表达、Keap1下调和核因子E2相关因子2(Nrf2)激活,进而保护小鼠视网膜免受光诱导损伤。体外细胞实验研究结果表明,人参皂苷Rh3(10 μmol/L,30 min)可抑制紫外线诱导的RPEs和RGCs的ROS的产生和凋亡/非凋亡细胞死亡。
氧糖剥夺-再氧化(oxygen glucose deprivationreoxidation,OGDR)会诱导子宫内膜细胞氧化损伤。Wang等通过研究发现,人参皂苷Rh3(10 μmol/L,2 h预处理)可保护子宫内膜细胞免受OGDR的损伤,且该功能依赖Nrf2信号通路的激活。人参皂苷Rh3诱导Nrf2(Ser-40)磷酸化和Keap1-Nrf2解离,导致Nrf2蛋白稳定和核易位,从而导致抗氧化剂响应元件依赖性基因的转录和表达,并且Nrf2或者Keap1的敲除均可废除人参皂苷Rh3对子宫内膜细胞的抗OGDR作用。人参皂苷Rh3还可有效减弱OGDR诱导子宫内膜细胞ROS的产生。
在体内研究中,缺血再灌注大鼠的血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平明显升高,超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平明显降低,人参皂苷Rh3(4、8、16 mg·kg-1·d-1,7 d)预处理可以显著促进氧自由基的减少。
总结上述研究结果,提示Nrf2信号传导通路的激活可能是人参皂苷Rh3发挥抗氧化损伤作用的关键机制。

抗炎

体内实验结果表明,在恶唑酮诱导的小鼠慢性皮炎模型中,人参皂苷Rh3具有显著的炎症损伤抑制作用,可通过调节巨噬细胞产生的环氧合酶(cyclooxygenase,COX)-2、白介素(interleukin,IL)-1β和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)以及辅助性T(Th)细胞产生的干扰素(interferon,IFN)-γ显著改善慢性皮炎或牛皮癣。机制上,人参皂苷Rh3可显著抑制恶唑酮诱导的小鼠耳部皮肤中NF-κB的DNA结合活性。

与假手术组相比,人参皂苷Rh3(5 mg·kg-1·d-1,7 d)预处理可显著减低心肌缺血再灌注模型大鼠心肌细胞产生的炎性因子(IL-6、TNF-α)。

粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)为组织炎症的主要介质,在多种自身免疫性和慢性炎症中起重要作用。紫外线引起的皮肤损伤由生长因子和促炎细胞因子如GM-CSF介导。

Chung等研究发现,人参皂苷Rh3可降低紫外线B(ultraviolet B,UVB)照射诱导的SP-1角质形成细胞GM-CSF表达水平,UVB在10 min时诱导细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)的磷酸化,而人参皂苷Rh3(10 μmol/L,预处理24 h)可以降低ERK的磷酸化。此外,人参皂苷Rh3还可抑制UVB诱导ERK的上游信号表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的磷酸化。这些结果表明人参皂苷Rh3对GM-CSF表达的抑制源自EGFR磷酸化的降低。

Park等研究人参皂苷Rh3对UVB诱导的SP-1角质形成细胞中GM-CSF表达的抑制作用,发现人参皂苷Rh3(4、8 μmol/L,预处理24 h)可剂量依赖阻止GM-CSF在UVB暴露的SP-1角质形成细胞中的产生和释放,并且这种抑制作用是由于蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)和ERK磷酸化的降低所致。

Lee等研究发现,人参皂苷Rh3(10、30、50 μmol/L,16 h)对于脂多糖(LPS)刺激的小胶质细胞中有抗炎作用,且该功能的发挥可能是通过对5’腺苷单磷酸激活的蛋白激酶(AMPK)及其下游信号分子磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、janus激酶1/信号转导子和转录激活子1(JAK1/STAT1)和NF-κB/Nrf2的调节,表明人参皂苷Rh3可能对伴有小胶质细胞活化的各种神经功能紊乱具有潜在的治疗作用。研究表明,人参皂苷Rh3可显著降低顺铂诱导的猪近端肾小管细胞系(lilly laboratories cell-porcine kidney 1,LLC-PK1)中的炎性分子。

现有的研究结果提示,AMPK、NF-κB和ERK信号通路可能是人参皂苷Rh3发挥抗炎作用的关键机制。

 

抗凋亡

 

病理情况下的细胞过度凋亡可见于多种系统疾病,如心血管疾病(心肌梗死)、神经退行性疾病(阿尔茨海默病)、免疫系统疾病(获得性免疫缺陷综合征)等。因此,抗凋亡一直是药物机制的研究热点。

体内研究发现,人参皂苷Rh3(16 mg·kg-1·d-1,7 d)可抑制心肌组织中Caspase-3,上调心肌细胞抗凋亡蛋白Bal-2以及抑制Bax蛋白的表达,从而减少心肌细胞凋亡,进而对大鼠心肌缺血再灌注损伤起到保护作用。

顺铂是治疗各种实体瘤最有效的化疗药物之一。但其严重的副作用,尤其是肾毒性,限制了其应用。在体外研究中,人参皂苷Rh3(10~100 μmol/L)可剂量依赖性改善顺铂诱导的细胞活力降低。研究同时进行了基于图像的细胞分析,以验证人参皂苷Rh3的抗凋亡潜力。结果发现,与顺铂治疗组相比,人参皂苷Rh3(100 μmol/L)可显著抑制凋亡细胞(肾近端LLC-PK1)。

机制上,抑制丝裂原活化的蛋白激酶(MAPKs)-凋亡信号传导级联在介导人参皂苷Rh3的肾保护作用中起关键作用。先前的研究中,人参皂苷Rh3(浓度范围为5~80 μmol/L时)对人肝癌HepG2细胞具有中等的细胞毒性作用。此项研究结果提示,人参皂苷Rh3可以在不干扰抗肿瘤活性的情况下降低化疗药物的肾毒性,可作为潜在的降低化疗副作用的药物,在化疗药杀灭肿瘤细胞时可以保护正常细胞。

 

其他药理活性

 

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制剂如多奈哌齐可通过提高脑胆碱能活性来改善认知障碍。然而,由于疼痛、恶心和呕吐等副作用,批准用于治疗记忆障碍患者的药物数量有限。体内动物实验研究中,通过腹腔注射东莨菪碱建立记忆缺陷小鼠模型,发现人参皂苷Rh3(10 mg/kg)可逆转东莨菪碱诱导的被动回避、Y-迷宫和Morris水迷宫记忆减退,可能通过抑制AChE活性并增加海马脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达和cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding,CREB)活化来保护记忆缺陷。此项研究结果提示,人参皂苷Rh3具有乙酰胆碱酯酶抑制剂的潜能。此外,人参皂苷Rg5口服后,在肠道内可能被代谢为人参皂苷Rh3,而Rh3对记忆缺陷表现出更强的保护作用。已有研究表明,肠道菌群可激活人参皂苷Rb1的药理作用。虽然人参皂苷Rg5和Rh3发挥功能的详细机制尚未完全阐明,但肠道菌群可能同样会增强人参皂苷Rg5的保护作用。

心肌肌浆网Ca2+-ATP酶(sarco-endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase,SERCA)是肌浆网中的一种钙泵酶,可调节稳定细胞钙,保持心肌的稳定。其在心肌细胞的表达水平远高于其余细胞,当心肌细胞发生缺血再灌注后,受损心肌中SERCA表达水平显著降低,进而钙离子调节受阻。研究显示,人参皂苷Rh3(16 mg·kg-1·d-1,7 d)可显著增加 SERCA表达水平,调节细胞钙离子平衡,进而对大鼠心肌缺血再灌注损伤发挥显著的保护作用。

研究表明,人参皂苷Rh3具有更低的溶血性,当人参皂苷Rh3的浓度不大于120 μg/mL时未观察到溶血现象,具有更高的安全性。由于溶血对患者极为危险,因此该发现可能为研究如何减少人参皂苷的溶血提供重要参考。

 

安全性

体外研究显示,在BV2(小鼠小胶质细胞)和原发性小胶质细胞中,人参皂苷Rh3(0~50 μmol/L)在48 h内没有任何细胞毒性。

RPEs和RGCs经0~30 μmol/L的人参皂苷Rh3处理24 h后,其细胞活力无明显变化。

细胞毒性试验显示,1~1 000 μmol/L的人参皂苷Rh3处理SP-1角质形成细胞24 h不影响细胞活力。

人参皂苷Rh3(0~200 μmol/L,2 h)对猪近端肾小管细胞无细胞毒性。

动物体内研究表明,小鼠玻璃体内注射人参皂苷Rh3(5 mg/kg,预处理30 min)未出现显著毒副作用。

 

总结

综上,人参皂苷Rh3可通过多靶点、多信号途径发挥抗肿瘤、抗氧化、抗炎症、抗凋亡等多方面的药理活性,且化学毒性低,可在大肠癌、卵巢癌、白血病、视网膜变性、产后子宫出血、心肌缺血再灌注损伤、肾化疗损伤、慢性皮炎、紫外线致皮肤病、阿尔茨海默病等多种疾病体系中发挥治疗作用。此外,人参皂苷Rh3可能是潜在的AChE抑制剂和PKCδ抑制剂,其更强的药效可能与肠道菌群有关。

过去分离人参皂苷技术上的困难阻碍了其生物学研究,但目前人参皂苷Rh3已经可以方便地实现化学合成,具有深入研究和开发的潜力。未来,人参皂苷活性单体Rh3的药理作用、分子靶点及更深入的机制有待进一步探索,以期更好地应用于临床。

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